- Les analyses post-hoc ont démontré une réduction substantielle
(62 %) du volume annualisé moyen de nouvelles ossifications
hétérotopiques chez les patients atteints de fibrodysplasie
ossifiante progressive (FOP) qui étaient traités par le médicament
expérimental par voie orale palovarotène1
- Les résultats de la troisième analyse intermédiaire de l’essai
MOVE, la première et la seule étude de Phase III multicentrique de
ce type, comprenant la plus large étude interventionnelle sur la
FOP à ce jour avec 107 participants, suggèrent que le palovarotène
pourrait offrir une solution thérapeutique significative aux
patients atteints de FOP1
Ipsen (Euronext: IPN ; ADR : IPSEY) a annoncé aujourd’hui les
résultats de l’essai MOVE, la première et la seule étude
multicentrique de Phase III sur la fibrodysplasie ossifiante
progressive (FOP), qui sera dévoilée dans une présentation orale
lors de l’édition 2020 de la réunion annuelle de l’American Society
for Bone and Mineral Research (ASBMR), le samedi 12 septembre à de
11h à 12h30 ET. L’administration du palovarotène dans le cadre de
l’essai clinique MOVE a été interrompue lorsque le critère de
futilité a été atteint dans le cadre de l’analyse intérimaire
prévue au protocole. Cependant, des analyses post-hoc ultérieures
ont révélé que le palovarotène, un agoniste du récepteur gamma de
l’acide rétinoïque (RARγ) administré par voie orale actuellement en
développement clinique, permettait de réduire le volume annuel de
nouvelles ossifications hétérotopiques (OH) chez les participants
enfants et adultes atteints de FOP. Ces données ont été comparées à
celles de patients non traités d’une étude d’histoire naturelle sur
24 mois.1
Les résultats de l’essai MOVE ont démontré une réduction de 62 %
du volume annualisé moyen de nouvelles OH chez les participants
traités par palovarotène (8 821 mm3) (n = 97) par rapport aux
patients non traités (23 318 mm3) (n = 98) (valeur-p est. du modèle
linéaire à effets mixtes pondérés par le nominal [wLME] pour -11
611 mm3 = 0,0292). Une fermeture prématurée du cartilage de
croissance (n = 18) ou un trouble épiphysaire (n = 1) a été observé
chez 27,1% (19/70) des participants qui présentaient un squelette
immature à l’inclusion.1 Les données de tolérance du palovarotène
étaient par ailleurs généralement cohérentes avec les effets
indésirables connus des rétinoïdes.
La FOP est une maladie génétique ultra-rare qui affecte environ
1,36 personne par million de vies dans le monde2,3. Cette
pathologie se caractérise par la formation d’os dans les tissus
mous et conjonctifs, connue sous le nom d’ossification
hétérotopique (OH)4. Des épisodes sporadiques de gonflement
douloureux des tissus mous, appelés « poussées », peuvent précéder
les OH3. Les OH sont permanentes et entraînent de graves
limitations fonctionnelles de l’amplitude articulaire, une
invalidité progressive et cumulative et une diminution de
l’espérance de vie. Il n’existe à ce jour aucun traitement approuvé
pour réduire ou prévenir la formation osseuse hétérotopique dans la
FOP4.
« Les poussées cumulatives d’ossification hétérotopique dans
tout le corps sont la principale caractéristique de la FOP. Elles
limitent gravement les capacités physiques du patient au fil du
temps,» a déclaré le Dr Robert Pignolo, M.D., Ph.D., Division de
médecine gériatrique et de gérontologie, Département de médecine
interne, clinique Mayo. « L’essai MOVE apporte des informations
essentielles pour élaborer des stratégies de traitement tant
attendues. Il a démontré que le traitement oral par palovarotène
peut réduire le volume de nouvelles OH, ce qui représente une
option thérapeutique significative dans la FOP, en particulier chez
les enfants plus âgés et les adultes. »
« Nous sommes heureux de présenter les résultats de la troisième
analyse intermédiaire de l’essai de Phase III MOVE sur la FOP
évaluant le palovarotène, médicament expérimental par voie orale
d’Ipsen, à la communauté internationale lors de la réunion annuelle
de l’ASBMR, » a commenté Jim Roach, MD, Vice-Président Senior,
Responsable global de l’Aire thérapeutique dédiée aux maladies
rares chez Ipsen. « Compte tenu des premiers échanges avec la FDA,
l’intention d’Ipsen est d’avancer pour soumettre une demande
d’enregistrement auprès des autorités américaines. Concernant le
marché européen, les discussions avec l’EMA sont en cours. Nous
poursuivons nos efforts auprès des autorités règlementaires et
sommes ravis d’avoir fait un pas de plus vers notre objectif
d’apporter aussi tôt que possible cette solution de traitement
potentielle aux personnes atteintes de FOP. »
« Les personnes atteintes de FOP voient parfois leur vie menacée
et les options de traitement restent aujourd’hui limitées. Nous
sommes encouragés par les nouvelles données de l’essai MOVE qui
démontrent une réduction du volume d’OH, et espérons que cette
étude permettra à terme d’offrir une solution thérapeutique viable
à la communauté FOP, » a déclaré Adam Sherman, représentant de
l’International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association
(IFOPA).
L’essai MOVE (NCT03312634) est une étude en cours de Phase III,
multicentrique et ouverte, menée auprès de 107 patients atteints de
FOP qui ont reçu le palovarotène par voie oral comme traitement
chronique (5 mg une fois par jour) et épisodique (20 mg une fois
par jour pendant 4 semaines, suivi de 10 mg pendant ≥ 8 semaines
pour les poussées et les traumatismes). L’essai MOVE a pour
principaux objectifs d’évaluer l’efficacité du palovarotène dans la
réduction du volume de nouvelles OH chez les patients atteints de
FOP diagnostiqués par tomodensitométrie corps entier à faible dose
(tête exclue) par rapport aux patients non traités de l’étude
mondiale d’histoire naturelle sur la FOP d’Ipsen (NHS; NCT02322255)
; et d’évaluer l'innocuité du palovarotène chez les patients
adultes et enfants atteints de FOP.5 L’étude NHS est la première
étude du genre évaluant la progression de la FOP. En juin dernier,
dans le cadre de son engagement continu envers les maladies rares,
Ipsen a présenté 8 abstracts dans le Journal of Endocrine Society.
Ipsen a notamment présenté un abstract mettant en évidence des
données de 12 mois mesurant la progression naturelle de la FOP et
l’impact des OH sur les capacités physiques des patients au fil du
temps, provenant de l’étude NHS.6
À la date limite de collecte des données, tous les participants
à l’essai avaient signalé ≥ 1 effet indésirable lié au traitement ;
97,0 % ont signalé ≥ 1 effet indésirable lié au traitement associé
aux rétinoïdes (par ex. : effets mucocutanés). Le plus haut degré
de gravité des effets indésirables était léger chez 32,2 % des
participants, modéré chez 45,5 % et sévère chez 22,2 % d’entre eux.
Une fermeture prématurée du cartilage de croissance (n = 18) ou un
trouble épiphysaire (n = 1) ont été observés chez 27,1 % (19/70)
des participants qui présentaient un squelette immature à
l’inclusion.1 Les résultats de l’essai ont démontré une réduction
de 62 % du volume annualisé moyen de nouvelles OH chez les
participants ayant reçu palovarotène (8 821 mm3) par rapport aux
patients non traités (23 318 mm3) (valeur p du modèle wLME =
0,0292). Les données présentées le 12 septembre proviennent de la
troisième analyse intermédiaire (IA3) de l’essai MOVE.
À propos du programme clinique sur la FOP
L’essai de Phase III MOVE (NCT03312634) est un essai ouvert, à
un seul groupe, évaluant l’efficacité et l’innocuité d’un schéma
posologique chronique / épisodique du palovarotène, comprenant une
dose quotidienne de 5 mg de palovarotène pour le traitement
chronique à laquelle s’ajoute une dose de 20/10 mg comme traitement
épisodique suivant les poussées (ajusté en fonction du poids pour
les participants présentant un squelette immature). L’étude est
menée en Argentine, en Australie, au Brésil, au Canada, en France,
en Italie, au Japon, en Espagne, en Suède, au Royaume-Uni et aux
États-Unis.5 Un essai de Phase II (PVO-1A-202 [NCT02279095] et un
essai en phase de prolongation PVO-1A-204 [NCT02979769]) sont en
cours : 1) l’étude 202, une étude ouverte en prolongation de
l’étude 201, un essai initial de Phase II randomisé, en double
aveugle et multicentrique ; et 2) l’étude 204, une étude ouverte
évaluant l’innocuité et l’efficacité de différents schémas
posologiques du palovarotène chez des patients atteints de FOP en
France.
En décembre 2019, une suspension clinique partielle a été
initiée chez les enfants (participants de moins de 14 ans)
participant actuellement aux études de Phase II (PVO-1A-202/204 et
PVO-2A-201) et de Phase III (PVO-1A-301) sur tous les sites
cliniques à l’échelle mondiale. Le 24 janvier 2020, Ipsen a pris la
décision de suspendre l’administration du palovarotène chez tous
les patients participant à l’essai mondial de Phase III MOVE
(PVO-1A-301), ainsi qu’aux études d’extension de Phase II
(PVO-1A-202/204) en cours sur la FOP, sur la base des résultats
d’une analyse de futilité menée dans le cadre de l’analyse
intérimaire prévue au protocole (analyse bayésienne basée sur le
processus de Poisson composé avec transformation racine carrée des
volumes de nouvelles OH). Une activité thérapeutique encourageante
a été observée dans les analyses post hoc des données
intermédiaires de l’essai de Phase III MOVE, ce qu’a confirmé
l’Independent Data Monitoring Committtee (IDMC) avec qui Ipsen a
partagé les résultats. Les analyses post hoc comprenaient une
analyse bayésienne basée sur le processus de Poisson composé avec
transformation racine carrée et des modèles linéaires à effets
mixtes pondérés (avec/ sans transformation racine carrée des
nouveaux volumes de nouvelles OH). À ce titre, Ipsen a modifié le
protocole de l’essai MOVE de Phase III pour apporter des mises à
jour à la section d’analyse statistique, y compris des analyses
supplémentaires demandées par l’IDMC, à effectuer en sus de
l’analyse primaire prévue au protocole. Ipsen a décidé d’apporter
ces modifications après l’observation de l’IDMC selon laquelle le
modèle prévu au protocole pourrait avoir eu une incidence négative
sur l’analyse d’efficacité et semble avoir impacté les conclusions
statistiques en concluant à la futilité du traitement, après avoir
estimé qu’il représentait un bénéfice thérapeutique majeur. Les
patients éligibles âgés de ≥ 14 ans participant à l’étude ont
repris le traitement dans le cadre des programmes de Phase II et de
Phase III évaluant le palovarotène dans la FOP.
À propos du palovarotène
Le palovarotène est un agoniste oral hautement sélectif du
récepteur gamma de l’acide rétinoïque (RARγ), actuellement en
développement comme traitement potentiel pour les patients atteints
de maladies osseuses extrêmement rares et invalidantes, notamment
pour le traitement de la fibrodysplasie ossifiante progressive
(FOP) et d’autres maladies. Le palovarotène, qui a obtenu le statut
de maladie pédiatrique ainsi qu’une procédure accélérée pour le
traitement de la FOP, a été intégré au portefeuille d’Ipsen à
travers l’acquisition de Clementia Pharmaceuticals en avril
2019.
À propos de la fibrodysplasie ossifiante progressive
(FOP)
La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie
rare et gravement invalidante, caractérisée par un os qui se forme
en dehors du squelette normal, dans le muscle, les tendons ou les
tissus mous.4 La FOP fait partie des maladies les plus rares sur la
planète. Bien qu’il existe environ 1 000 cas confirmés dans le
monde, on estime la prévalence réelle à environ 1,36 par million
d’individus.2,3
À propos d’Ipsen
Ipsen est un groupe biopharmaceutique mondial focalisé sur
l’innovation et la médecine de spécialité. Le Groupe développe et
commercialise des médicaments innovants dans trois domaines
thérapeutiques ciblés – l’Oncologie, les Neurosciences et les
Maladies Rares. Ipsen bénéficie également d’une présence
significative en Santé Familiale. Avec un chiffre d'affaires de
plus de 2,5 milliards d’euros en 2019, Ipsen commercialise plus de
20 médicaments dans plus de 115 pays, avec une présence commerciale
directe dans plus de 30 pays. La R&D d'Ipsen est focalisée sur
ses plateformes technologiques différenciées et innovantes situées
au cœur des clusters mondiaux de la recherche biotechnologique ou
en sciences de la vie (Paris-Saclay, France ; Oxford, UK ;
Cambridge, US). Le Groupe rassemble plus de 5 800 collaborateurs
dans le monde. Ipsen est côté en bourse à Paris (Euronext : IPN) et
aux États-Unis à travers un programme d’American Depositary Receipt
(ADR : IPSEY) sponsorisé de niveau I. Le site Internet d'Ipsen est
www.ipsen.com.
Avertissement Ipsen
Les déclarations prospectives et les objectifs contenus dans
cette présentation sont basés sur la stratégie et les hypothèses
actuelles de la Direction. Ces déclarations et objectifs dépendent
de risques connus ou non, et d'éléments aléatoires qui peuvent
entraîner une divergence significative entre les résultats,
performances ou événements effectifs et ceux envisagés dans ce
communiqué. Ces risques et éléments aléatoires pourraient affecter
la capacité du Groupe à atteindre ses objectifs financiers qui sont
basés sur des conditions macroéconomiques raisonnables, provenant
de l’information disponible à ce jour. L'utilisation des termes
"croit", "envisage" et "prévoit" ou d'expressions similaires a pour
but d'identifier des déclarations prévisionnelles, notamment les
attentes du Groupe quant aux événements futurs, y compris les
soumissions et décisions réglementaires, ainsi que les résultats de
cette étude ou d'autres études. De plus, les prévisions mentionnées
dans ce document sont établies en dehors d’éventuelles opérations
futures de croissance externe qui pourraient venir modifier ces
paramètres. Ces prévisions sont notamment fondées sur des données
et hypothèses considérées comme raisonnables par le Groupe et
dépendent de circonstances ou de faits susceptibles de se produire
à l’avenir et dont certains échappent au contrôle du Groupe, et non
pas exclusivement de données historiques. Les résultats réels
pourraient s’avérer substantiellement différents de ces objectifs
compte tenu de la matérialisation de certains risques ou
incertitudes, et notamment qu’un nouveau produit peut paraître
prometteur au cours d’une phase préparatoire de développement ou
après des essais cliniques, mais n’être jamais commercialisé ou ne
pas atteindre ses objectifs commerciaux, notamment pour des raisons
réglementaires ou concurrentielles. Le Groupe doit faire face ou
est susceptible d’avoir à faire face à la concurrence des produits
génériques qui pourrait se traduire par des pertes de parts de
marché. En outre, le processus de recherche et développement
comprend plusieurs étapes et, lors de chaque étape, le risque est
important que le Groupe ne parvienne pas à atteindre ses objectifs
et qu’il soit conduit à renoncer à poursuivre ses efforts sur un
produit dans lequel il a investi des sommes significatives. Aussi,
le Groupe ne peut être certain que des résultats favorables obtenus
lors des essais pré cliniques seront confirmés ultérieurement lors
des essais cliniques ou que les résultats des essais cliniques
seront suffisants pour démontrer le caractère sûr et efficace du
produit concerné. Il ne saurait être garanti qu'un produit recevra
les homologations nécessaires ou qu'il atteindra ses objectifs
commerciaux. Les résultats réels pourraient être sensiblement
différents de ceux annoncés dans les déclarations prévisionnelles
si les hypothèses sous-jacentes s'avèrent inexactes ou si certains
risques ou incertitudes se matérialisent. Les autres risques et
incertitudes comprennent, sans toutefois s'y limiter, la situation
générale du secteur et la concurrence ; les facteurs économiques
généraux, y compris les fluctuations du taux d'intérêt et du taux
de change ; l'incidence de 6 réglementations de l'industrie
pharmaceutique et de la législation en matière de soins de santé ;
les tendances mondiales à l'égard de la maîtrise des coûts en
matière de soins de santé ; les avancées technologiques, les
nouveaux produits et les brevets obtenus par la concurrence ; les
problèmes inhérents au développement de nouveaux produits,
notamment l'obtention d'une homologation ; la capacité du Groupe à
prévoir avec précision les futures conditions du marché ; les
difficultés ou délais de production ; l'instabilité financière de
l'économie internationale et le risque souverain ; la dépendance à
l'égard de l'efficacité des brevets du Groupe et autres protections
concernant les produits novateurs ; et le risque de litiges,
notamment des litiges en matière de brevets et/ou des recours
réglementaires. Le Groupe dépend également de tierces parties pour
le développement et la commercialisation de ses produits, qui
pourraient potentiellement générer des redevances substantielles ;
ces partenaires pourraient agir de telle manière que cela pourrait
avoir un impact négatif sur les activités du Groupe ainsi que sur
ses résultats financiers. Le Groupe ne peut être certain que ses
partenaires tiendront leurs engagements. À ce titre, le Groupe
pourrait ne pas être en mesure de bénéficier de ces accords. Une
défaillance d’un de ses partenaires pourrait engendrer une baisse
imprévue de revenus. De telles situations pourraient avoir un
impact négatif sur l’activité du Groupe, sa situation financière ou
ses résultats. Sous réserve des dispositions légales en vigueur, le
Groupe ne prend aucun engagement de mettre à jour ou de réviser les
déclarations prospectives ou objectifs visés dans le présent
communiqué afin de refléter les changements qui interviendraient
sur les événements, situations, hypothèses ou circonstances sur
lesquels ces déclarations sont basées. L'activité du Groupe est
soumise à des facteurs de risques qui sont décrits dans ses
documents d'information enregistrés auprès de l'Autorité des
Marchés Financiers. Les risques et incertitudes présentés ne sont
pas les seuls auxquels le Groupe doit faire face et le lecteur est
invité à prendre connaissance du Document de Référence 2019 du
Groupe, disponible sur son site web (www.ipsen.com).
Références
- Pignolo R et al. Palovarotene (PVO) for fibrodysplasia
ossificans progressiva (FOP): Data from the phase III MOVE trial.
ASBMR September 2020.
- Lilijesthrom M & Bogard B. The Global Known FOP Population.
Presented at the FOP Drug Development Forum. Boston, MA; 2016.
- Baujat et al. Prevalence of fibrodysplasia ossificans
progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage
of two national databases. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017;
12:123.
- The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans
Progressiva: Current Treatment Considerations, IFOPA. Dernière mise
à jour : mai 2020. Disponible à l’adresse :
http://fundacionfop.org.ar/wp-content/uploads/2019/05/GUIDELINES-May-2019.pdf
- ClinicalTrials.gov. Dernière mise à jour : août 2020 Disponible
à l’adresse : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03312634
- Al Mukaddam M et al. A Natural History Study of Fibrodysplasia
Ossificans Progressiva (FOP): 12-Month Outcomes. J Endocr Soc.
2020;4 (Supplement 1):OR29-05
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