– Dosisabhängige Senkung des
Serum-Angiotensinogens und des ambulanten 24-Stunden-Blutdrucks
über sechs Monate nach einmaliger Verabreichung von Zilebesiran
–
– Akzeptables Sicherheitsprofil unterstützt die
weitere Entwicklung –
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende
Unternehmen bei RNAi-Therapeutika, teilte heute mit, dass die
Ergebnisse seiner Phase-1-Studie zu Zilebesiran, einem
RNAi-Therapeutikum, das auf das in der Leber exprimierte
Angiotensinogen (AGT) abzielt und für die Behandlung von
Bluthochdruck entwickelt wird, im New England Journal of Medicine
(NEJM) ver�ffentlicht wurden. Das vollständige Manuskript trägt den
Titel „Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for
Hypertension“ und wird in der Ausgabe des NEJM vom 20. Juli 2023
erscheinen. Wie die in der Fachpublikation ver�ffentlichten Daten
zeigen, bewirkte Zilebesiran in der Phase-1-Studie im Vergleich zu
Placebo eine dosisabhängige Senkung des Serum-AGT und erreichte
eine tonische Blutdruckkontrolle mit konstanter und dauerhaften
Blutdrucksenkung über einen Zeitraum von 24 Stunden, die nach einer
Einzeldosis von ≥200 mg Zilebesiran bis zu sechs Monate anhielt.
Zudem wies Zilebesiran ein akzeptables Sicherheitsprofil auf, das
die Fortsetzung der klinischen Entwicklung unterstützt. Die
häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren
leichte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle.
„Bluthochdruck ist weltweit die Hauptursache für vorzeitigen
Tod, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronische Nierenerkrankungen,
und die globale Prävalenz nimmt parallel zur Bev�lkerungsalterung
und zu säkularen Trends bei Risikofaktoren wie Übergewicht,
Bewegungsmangel und ungesunder Ernährung kontinuierlich zu. Obwohl
wirksame blutdrucksenkende Behandlungsoptionen verfügbar sind,
erreicht fast die Hälfte der Betroffenen die in den Leitlinien
empfohlenen Blutdruckziele nicht, sodass für sie ein Restrisiko für
Herzinfarkt, Schlaganfall, Fortschreiten der Nierenerkrankung und
Sterblichkeit fortbesteht. Ärzte stellt die Optimierung der
Behandlung von Bluthochdruck häufig vor Herausforderungen, da die
verschriebene medikament�se Therapie nur unzureichend eingehalten
wird und der Blutdruck zwischen den Arztbesuchen und über den
24-Stunden-Zyklus hinweg erheblichen Schwankungen unterliegt“, so
Dr. Akshay Desai, Hauptautor des Manuskripts und Direktor des
Programms für Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz der Sektion für
fortgeschrittene Herzerkrankungen, die zur kardiovaskulären
Abteilung am Brigham and Women's Hospital geh�rt. „In diesem
Zusammenhang sind die Daten, die wir im NEJM ver�ffentlicht haben,
sehr vielversprechend und deuten auf eine potenzielle Rolle von
Zilebesiran bei der Behandlung von Bluthochdruck durch einen
neuartigen, subkutan verabreichten Ansatz zum Stummschalten von
Genen hin. Dieser neuartige Ansatz kann eine dauerhafte, tonische
Blutdruckkontrolle mit seltenen Verabreichungen in der Arztpraxis
und einem günstigen Sicherheitsprofil erm�glichen. Künftige
klinische Studien werden zusätzliche Erkenntnisse über das
Potenzial dieses Ansatzes zur Verbesserung der klinischen
Ergebnisse bei der wachsenden Zahl von Patienten mit Bluthochdruck
liefern.“
„Die im NEJM ver�ffentlichten Daten deuten darauf hin, dass
Zilebesiran eine wirksame und hochdifferenzierte Behandlungsoption
sein k�nnte, durch die Menschen mit Bluthochdruck eine langfristige
Blutdruckkontrolle erreichen“, so Simon Fox, Ph.D., Vice President,
Zilebesiran Program Lead bei Alnylam. „Zu diesem Zweck untersuchen
wir derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilebesiran in
unserem klinischen Phase-2-Programm KARDIA entweder als
Monotherapie (KARDIA-1) oder in Kombination mit einem
Standardmedikament gegen Bluthochdruck (KARDIA-2). Wir erwarten,
Mitte bzw. Ende 2023 über die Ergebnisse dieser Programme berichten
zu k�nnen.“
Zusammenfassung der ver�ffentlichten Ergebnisse
Die Studie wurde an 107* Patienten (Zilebesiran, N=80; Placebo,
N=32) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie durchgeführt. In
Teil A wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um
einzelne aufsteigende subkutane Dosen von Zilebesiran (10, 25, 50,
100, 200, 400 oder 800 mg) oder Placebo zu erhalten. In Teil B der
Studie wurden die Auswirkungen von Zilebesiran (800 mg) auf den
Blutdruck bei salzarmer und salzreicher Ernährung untersucht, und
in Teil E wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung
von Zilebesiran (800 mg) mit Irbesartan (einem
Angiotensin-II-Rezeptorblocker) untersucht. Der primäre Endpunkt
der Studie war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen (AEs).
Bei 58 Patienten, die Zilebesiran erhielten (72 Prozent), und 28,
die Placebo erhielten (88 Prozent), wurden AEs beobachtet. Die
häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren
leichte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle, die bei
fünf Patienten (6 Prozent) auftraten, die Zilebesiran erhielten. Es
wurden keine Fälle von Hypotonie, Hyperkaliämie oder einer
Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet, die ein Eingreifen
erfordert hätten. Zu den sekundären und explorativen Endpunkten
zählten die Veränderung des Serum-AGT gegenüber dem Ausgangswert,
die Pharmakokinetik und die Veränderung des Blutdrucks gegenüber
dem Ausgangswert. In Teil A führte Zilebesiran im Vergleich zu
Placebo zu einer dosisabhängigen Senkung des Serum-AGT , die bis zu
sechs Monate lang anhielt. Einzeldosen von Zilebesiran (≥200 mg)
bewirkten in Woche 8 eine Senkung des systolischen (>10 mm Hg)
und diastolischen (>5 mm Hg) Blutdrucks, die über den gesamten
Tageszyklus konstant blieb und bis zu sechs Monate anhielt. Bei der
800-mg-Dosis führte die Behandlung mit Zilebesiran zu einer
mittleren (± Standardfehler) Senkung des systolischen und
diastolischen Blutdrucks um 22,5 ± 5,1 mm Hg bzw. 10,8 ± 2,7 mm Hg
in Monat 6. In Teil B und Teil E der Studie konnten die
Veränderungen des Blutdrucks nach der Behandlung mit Zilebesiran
durch eine hohe Kochsalzzufuhr abgeschwächt und durch die
gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan verstärkt werden.
*Fünf Patienten, die in Teil A der Studie Placebo erhalten
hatten, wurden erneut in Teil E der Studie aufgenommen und
wechselten somit von Placebo zu Zilebesiran.
Über Zilebesiran
Zilebesiran ist ein subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum,
das auf Angiotensinogen (AGT) abzielt und sich in Phase 2 der
klinischen Entwicklung zur Behandlung von Bluthochdruck in
Patientenpopulationen mit hohem ungedecktem Bedarf befindet. AGT
ist die am weitesten vorgelagerte Stufe des
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – einer Kaskade, die
eine nachgewiesene Funktion bei der Regulierung des Blutdrucks (BP)
hat und dessen Hemmung gut dokumentierte antihypertensive Wirkungen
aufweist. Zilebesiran hemmt die AGT-Synthese in der Leber, was
m�glicherweise zu einer dauerhaften Verringerung des AGT-Proteins
und letztlich des vasokonstriktorischen Angiotensin (Ang) II führt.
Zilebesiran verwendet die Enhanced Stabilization Chemistry Plus
(ESC+) GalNAc-Konjugat-Technologie, die eine subkutane Dosierung
mit erh�hter Selektivität und einem breiten therapeutischen Index
erm�glicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zilebesiran wurde
von der FDA, EMA oder einer anderen Gesundheitsbeh�rde noch nicht
bestätigt oder geprüft.
Über Bluthochdruck
Eine unkontrollierte Hypertonie ist ein chronisch erh�hter
Blutdruck (BP), der in den ACC/AHA-Leitlinien von 2017 als
systolischer Blutdruck (SBP) ≥130 mmHg und diastolischer Blutdruck
(DBP) ≥80 mmHg definiert ist. Weltweit leben mehr als eine
Milliarde Menschen mit Bluthochdruck.i Allein in den USA leiden
etwa 47 Prozent der Erwachsenen an Bluthochdruck, und mehr als die
Hälfte der Patienten, die Medikamente einnehmen, bleiben oberhalb
des Zielwerts. Trotz der Verfügbarkeit blutdrucksenkender
Medikamente besteht nach wie vor ein erheblicher ungedeckter
medizinischer Bedarf, vor allem angesichts der geringen
Therapietreue bei oralen Medikamenten zur täglichen Einnahme, die
zu einer uneinheitlichen Blutdruckkontrolle und einem erh�hten
Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und vorzeitigen Tod führt.ii
Ein hoher ungedeckter Bedarf existiert insbesondere in Bereichen,
in denen neuartige Ansätze zur Behandlung von Bluthochdruck
zusätzliche Entwicklungsanstrengungen erfordern. Dazu geh�ren
Patienten mit unzureichender Therapietreue, schwer zu behandelndem
und resistenzbedingtem Bluthochdruck sowie Patienten mit hohem
kardiovaskulärem Risiko.
Über RNAi
RNAi (RNA-Interferenz) ist ein natürlicher, zellulärer Prozess
zur Stummschaltung von Genen („Gene Silencing“), die derzeit einen
der vielversprechendsten und am schnellsten voranschreitenden
Grenzbereiche in Biologie und Arzneimittelentwicklung darstellt.
Begrüßt wurde ihre Entdeckung als „bedeutender wissenschaftlicher
Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“. Im Jahr 2006
wurde er mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewürdigt.
Durch Nutzung des natürlichen biologischen Prozesses der RNAi in
unseren Zellen ist eine bedeutende neue Klasse von Medikamenten
entstanden, die als RNAi-Therapeutika bekannt sind. Kleine
eingreifende RNA (small interfering RNA, siRNA), die Moleküle, die
die RNAi vermitteln und Bestandteil der therapeutischen
RNAi-Plattform von Alnylam sind, funktionieren auf einer den
heutigen Medikamenten vorgelagerten Ebene durch wirksame
Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) – Vorläufer der Gene, die
die krankheitsausl�senden Proteine kodieren – und verhindern auf
diese Weise deren Bildung. Es handelt sich hier um einen
bahnbrechenden Ansatz mit dem Potenzial, die Versorgung von
Patienten mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu
verändern.
Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam Pharmaceuticals (Nasdaq: ALNY) ist führend bei der
Umsetzung der RNA-Interferenz (RNAi) in eine v�llig neue Klasse
innovativer Arzneimittel, die das Potenzial haben, das Leben von
Menschen zu verbessern, die an seltenen und prävalenten
Erkrankungen mit ungedecktem medizinischem Bedarf leiden. Basierend
auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, die mit dem Nobelpreis
ausgezeichnet wurden, repräsentieren RNAi-Therapeutika einen
starken, klinisch validierten Ansatz, der richtungweisende
Therapeutika hervorbringt. Seit seiner Gründung im Jahr 2002 führt
Alnylam die RNAi-Revolution mit der Umsetzung einer kühnen Vision,
die von der Wissenschaft gebotenen M�glichkeiten Realität werden zu
lassen. Zu den kommerziellen therapeutischen RNAi-Produkten von
Alnylam geh�ren ONPATTRO® (Patisiran), AMVUTTRA® (Vutrisiran),
GIVLAARI® (Givosiran), OXLUMO® (Lumasiran) und Leqvio®
(Inclisiran), das durch das Alnylam-Partnerunternehmen Novartis
entwickelt und kommerzialisiert wird. Alnylam verfügt über eine
umfangreiche Pipeline von Prüfpräparaten, darunter mehrere
Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase. Alnylam nutzt
seine Strategie „Alnylam P5x25“, um transformative Arzneimittel für
seltene und für verbreitete Krankheiten zu entwickeln, die
Patienten in der ganzen Welt zugutekommen. Alnylam hat seinen
Hauptsitz in Cambridge, US-Bundesstaat Massachusetts. Weitere
Informationen über unsere Belegschaft, Wissenschaft und Pipeline
finden Sie unter www.alnylam.com. Folgen Sie uns auf Twitter unter
@Alnylam, auf LinkedIn, auf Instagram oder auf Facebook unter
@AlnylamPharma.
Hinweis von Alnylam zu zukunftsgerichteten Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im
Sinne von Abschnitt 27A des Securities Act von 1933 und Abschnitt
21E des Securities Exchange Act von 1934. Alle Aussagen, die sich
nicht auf historische Fakten beziehen und die Erwartungen,
Überzeugungen, Ziele, Pläne oder Aussichten von Alnylam betreffen,
darunter insbesondere die potenzielle Rolle von Zilebesiran als
neuartiger, subkutan verabreichter Ansatz zur Stummschaltung von
Genen bei Bluthochdruck, die Ansichten von Alnylam, dass
Zilebesiran das Potenzial besitzt, eine wirksame und
hochdifferenzierte Behandlung zu sein, die Ambition von Alnylam,
ein führendes Biotechnologieunternehmen zu werden, und der
geplanten Umsetzung seiner Strategie „Alnylam P5x25“, der
M�glichkeit, dass Alnylam neue potenzielle Kandidaten für die
Arzneimittelentwicklung identifiziert und seine Forschungs- und
Entwicklungsprogramme voranbringt, der Fähigkeit von Alnylam, die
Zulassung für neue kommerzielle Produkte oder zusätzliche
Indikationen für bestehende Produkte zu erlangen, sowie die
prognostizierte kommerzielle oder finanzielle Performance von
Alnylam, sollten als zukunftsgerichtete Aussagen betrachtet werden.
Die tatsächlichen Ergebnisse und künftigen Pläne k�nnen maßgeblich
von den Darstellungen zukunftsgerichteter Aussagen abweichen, und
zwar infolge diverser bedeutender Risiken, Unwägbarkeiten und
sonstiger Faktoren, darunter beispielsweise insbesondere: die
direkten oder indirekten Auswirkungen der globalen
COVID-19-Pandemie oder einer künftigen Pandemie auf die
Geschäftstätigkeit von Alnylam, die Betriebsergebnisse, Finanzlage
und die Wirksamkeit oder zeitgerechte Abwicklung der Bestrebungen
von Alnylam, die Auswirkungen der Pandemie einzudämmen; die
Fähigkeit von Alnylam, seine Strategie „Alnylam P5x25“ erfolgreich
umzusetzen; die Fähigkeit von Alnylam, neue Arzneimittelkandidaten
und Verabreichungsansätze zu entdecken und zu entwickeln und die
Wirksamkeit und Sicherheit seiner Produktkandidaten erfolgreich
nachzuweisen; die präklinischen und klinischen Ergebnisse der
Produktkandidaten von Alnylam, einschließlich Patisiran und
Vutrisiran; Maßnahmen oder Bescheide der Zulassungsbeh�rden und die
Fähigkeit von Alnylam, die aufsichtsbeh�rdliche Zulassung für seine
Produktkandidaten, einschließlich Patisiran und Vutrisiran, zu
erlangen oder aufrechtzuerhalten sowie eine günstige
Preisgestaltung und Kostenübernahme; die erfolgreiche
Markteinführung, Vermarktung und der Vertrieb der zugelassenen
Produkte von Alnylam weltweit; Verz�gerungen, Unterbrechungen oder
Ausfälle in der Herstellung und Lieferung seiner Produktkandidaten
oder vermarkteten Produkte; Verz�gerungen oder Unterbrechungen bei
der Lieferung von Ressourcen, die für die Fortführung der
Forschungs- und Entwicklungsprogramme von Alnylam notwendig sind,
einschließlich solcher, die sich aus jüngsten St�rungen in der
Lieferung nichtmenschlicher Primaten ergeben; Erteilung,
Aufrechterhaltung und Schutz von Rechten an geistigem Eigentum; die
Fähigkeit von Alnylam, die Indikation für ONPATTRO oder AMVUTTRA in
Zukunft erfolgreich zu erweitern; die Fähigkeit von Alnylam, sein
Wachstum und seine Betriebsaufwendungen durch disziplinierte
Investitionen in den Geschäftsbetrieb zu handhaben und seine
Fähigkeit, in Zukunft ein selbsttragendes Finanzprofil ohne die
Notwendigkeit einer künftigen Eigenkapitalfinanzierung zu
erreichen; die Fähigkeit von Alnylam, strategische
Geschäftsallianzen aufrechtzuerhalten; die Abhängigkeit von Alnylam
von Dritten bei Entwicklung, Herstellung und Vertrieb bestimmter
Produkte, einschließlich Novartis, Sanofi, Regeneron und Vir; der
Ausgang von Rechtsstreitigkeiten; die potenziellen Auswirkungen
einer laufenden staatlichen Untersuchung und das Risiko künftiger
staatlicher Untersuchungen; unerwartete Ausgaben; sowie die
Risiken, die ausführlicher im Abschnitt „Risk Factors“ dargelegt
wurden, der zusammen mit dem Jahresbericht 2022 von Alnylam auf
Formblatt 10-K bei der Securities and Exchange Commission (SEC)
eingereicht wurde, und die von Zeit zu Zeit in den
Quartalsberichten von Alnylam auf Formblatt 10-Q und in anderen bei
der SEC eingereichten Unterlagen aktualisiert werden. Alle
zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln nur die am Tag der
Ver�ffentlichung geltenden Einschätzungen von Alnylam wider und
gelten nicht für einen späteren Zeitpunkt als das Datum der
Ver�ffentlichung dieser Pressemitteilung. Außerhalb des gesetzlich
vorgegebenen Rahmens lehnt Alnylam ausdrücklich jegliche
Verpflichtung zur Aktualisierung von zukunftsgerichteten Aussagen
ab.
i Hypertension. Weltgesundheitsorganisation.
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension.
Ver�ffentlicht im September 2019. Letzter Zugriff im November
2021.
ii Carey, R. M., Muntner, P., Bosworth, H. B., & Whelton, P.
K. (2018). Prevention and Control of Hypertension: JACC Health
Promotion Series. Journal of the American College of Cardiology,
72(11), 1278–1293. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.008
Die Ausgangssprache, in der der Originaltext ver�ffentlicht
wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen
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